元前10000年到公元前8000年的时代，大马士革清真寺已经有人居住。历史上第一个提到这个城市的是埃及特勒埃尔-阿尔马纳的楔形文字碑，碑文中大马士革被列入公元前15世纪被征服的领土，因此大马士革被称为世界上最古老的持续有人居住的城市。然而大马士革并不是一个重要的城市，直到阿拉米人的到来。阿拉米人是圣经主流汉译本中的“亚兰人”，来自阿拉伯半岛的阿拉伯人游牧部落，属于闪米特人。
众所周知是阿拉米人建立了大马士革的供水系统，方法是开凿运河地下水道以最大程度地利用巴拉达河的水资源。这套供水网络系统后来被罗马人和阿拉伯倭马亚王朝改造，至今仍然是大马士革老城区的基本供水系统。在公元前12世纪，大马士革成为强大的阿拉米人国家“阿拉米大马士革”的首都。
阿拉米大马士革的诸王参与了很多反对亚述人和北国以色列人的战争。其中的一位本-哈达德二世与亚述王萨尔玛那萨尔三世在卡卡（karkar）战役中激战。公元前732年，亚述王提格拉特帕拉沙尔三世攻克并摧毁了这座城市，之后的几百年大马士革丧失了独立地位。在公元前572年归新巴比伦王国的尼布甲尼撒二世统治。公元前538年居鲁士大帝的波斯军队攻占大马士革，将她作为波斯帝国叙利亚行省的首府。
亚历山大大帝横扫亚洲的远征使大马士革首次接受西方人的统治。从此大马士革经历了长达1000年的希腊化时期，在公元前323年亚历山大去世后，大马士革沦为塞琉西王朝和托勒密王朝的战场。此城的控制权频繁地在两大帝国间转移。亚历山大的部将之一，塞琉西王朝的创始者塞琉古一世，以安条克为其辽阔帝国的首都。这导致了大马士革的重要性下降，与塞琉西王朝新建的城市诸如位于北方的takia对比，更为明显。
公元前64年，罗马统帅庞培将叙利亚西部设为罗马的行省。罗马人占据大马士革将她并入the leagueten cities knownthe decapolis。因为罗马人认为大马士革是一个重要的希腊罗马文化中心。
公元2世纪初，大马士革成为了罗马帝国最重要的城市之一，公元222年皇帝塞普提米乌斯塞维鲁斯将她升格为“罗马殖民地”。随着罗马和平时代的到来，大马士革以及叙利亚行省大体上走向繁荣。大马士革的重要地位在商业交通方面更为显著。她是始于南方阿拉伯半岛、帕尔米拉、佩特拉以及始于中国的丝绸之路的商路的汇集点。此城满足了罗马人对东方奢侈品的需求。
罗马时代的建筑保留至今的很少。主要是朱庇特神庙和阿拉米人的哈达德圣所，还有拜占庭时期的圣约翰教堂，不过罗马人对老城区的市政规划的确产生了持久的效果。罗马建筑师将希腊人和阿拉米人的地基集中起来，规划为1500米长750米宽的区域，在外面围上城墙。城墙有七座城门，但是仅有东门（bab sharqi）在罗马时代后保留下来。罗马时代的大马士革城市依存就在当代城市的地下5米处。[4]
公元4世纪罗马帝国分裂后，大马士革成为拜占庭人的军事前哨，但宗教和政治的分歧使得大马士革脱离了君士坦丁堡，加之6世纪时的波斯战争主要在叙利亚土地上进行，破坏了叙利亚的经济生活，结果大马士革在635年情愿向***军队打开了大门。***教时代的大马士革最为辉煌。公元636年，***教的第二任哈里发欧麦尔伊本哈塔卜征服大马士革。这座城市是阿拉伯***在古代世界遇到的第一个大城市，661年穆阿维叶伊本艾比苏富扬使大马士革成为从西班牙延伸至印度边境的阿拉伯帝国倭马亚王朝（661年至750年）的首都，城市的权力与名望均到达顶峰。这一时期至今犹存的主要宏伟建筑为大马士革清真寺，为哈里发瓦利德一世在公元705年所建，虽曾几度破坏，烧毁和重建，仍是***建筑的荣耀。庭院的西墙上残存有公元8世纪的镶嵌画，表现出的房屋、花园、溪流和桥梁等繁盛的景象，为二十一世纪的人民栓解围天堂或昔日大马士革的情景。
阿拔斯王朝在750年掌权后把阿拉伯帝国的首都迁到东面的巴格达。此后，直至11世纪塞尔柱土克曼人上台，大马士革在***世界的死角逐渐荒芜。在阿拔斯王朝衰落之后，大马士革及附近地区内其他城市不断交战，社会秩序和经济生活江河日下。后来，她接受在开罗的法蒂玛王朝哈里发的统治。在这个混乱的时期，罗马城镇的开放式图景大大改观，城市生活几乎无人管，于是越来越集中的人民按共同的民族、宗教或职业特点聚居，***在城中央，基督徒在东北方、犹太人在东南面。在挡墙后面，美国居民区便是一个城市，有一领导人，有自己的城市设施---庙宇、澡堂、给水装置和几个市场。旧城里建起了典型的住房，围绕一座有泉水、有树木的房子，一堵空白的墙对着街道。随着塞尔柱土克曼人在11世纪晚期进入阿拉伯世界，大马士革再此成为一个国家的首都。她接受了一个塞尔柱王朝在1079年到1104年时期的统治，然后是另一个突厥人王朝的统治：bur